基因疗法：解决脱靶突变的新方法

基因疗法是一种治疗方法，可以实现治疗性蛋白的长期表达和组织特异性表达，且能够治疗传统药物无法治疗的疾病，或显著改善治疗效果。其中，基因疗法中的CRISPR可以帮助研究人员快速有效地对基因组进行有针对性的切割。CRISPR具有特异性和易用性，成为一种有潜力的工具，可用于去除缺陷基因，治疗遗传疾病或癌症，编辑作物的基因组以增加其产量或抗病性等。

然而，CRISPR技术也存在一些限制：除了在目标位置进行切割外，CRISPR还会在具有相似序列的非预期位置进行切割，导致脱靶。脱靶切割可能发生在整个基因组中，产生有害的突变，损害细胞功能或直接杀死细胞。

因此，CRISPR技术中的脱靶风险是限制其广泛应用的主要因素之一。如何正确评估和降低脱靶效应是当前亟待解决的问题。目前，得克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员已经发现了导致错误切割的蛋白质的一个以前未知的结构，并对其进行了调整，将脱靶突变的可能性降低到原来的1/4000。该研究成果已发表在《自然》杂志上。

具体来说，CRISPR工具通常使用一种名为Cas9的蛋白质对活细胞中的特定DNA序列进行精确编辑。这可能涉及切断有问题的基因，如那些导致疾病的基因，和/或插入有益的基因。通常情况下，Cas9蛋白质在寻找DNA代码中20个字母的特定序列时，如果发现其中有18个字母与目标匹配，仍然会进行编辑。

为了找出这种情况发生的原因，研究团队使用低温电子显微镜观察了Cas9与不匹配序列相互作用时的情况。结果发现，在与不匹配序列相互作用时，Cas9会伸出一个奇怪的手指状结构来稳定DNA序列，导致蛋白质仍然能够进行编辑。

在发现这一机制后，研究小组对这一手指状结构进行了调整，使其不再稳定DNA而是推离它。这阻止了Cas9对该序列的编辑，使工具的脱靶突变可能性降低至原来的1/4000。新蛋白质被称为SuperFi-Cas9。

目前，SuperFi-Cas9仅在试管中的DNA中进行了测试，但研究人员计划将其用于活细胞中的基因编辑，以改进CRISPR，使其在医学和生物技术应用中更安全可靠。

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